Nacido en Buenos Aires el 12 de febrero de 1988, Nicolás Otamendi se formó en las categorías inferiores del Club Atlético Vélez Sársfield, donde debutó con el primer equipo en la máxima categoría el 10 de mayo de 2008, en un partido del torneo clausura contra Rosario Central. Poco a poco fue creciendo como central de poderío físico y se ganó un puesto en el once titular, completando un total de 55 partidos oficiales hasta 2010, con un gol y dos asistencias. Su rendimiento llamó la atención de los grandes clubes europeos hasta que el 23 de agosto de 2010, el Oporto pagó 4 millones de euros por su traspaso, firmando un contrato de 5 años.

En el equipo portugués, Otamendi participó en un total de 125 partidos hasta diciembre de 2014, marcando 10 goles y dando 6 asistencias, unas cifras bastante impresionantes para un defensa central. Allí ganó tres Ligas de Portugal y una Europa League. En el mercado de invierno de 2014, el Valencia pagó 12 millones de euros por el jugador. Sin embargo, el jugador no pudo ser inscrito en la primera plantilla debido a que se excedía el número de extranjeros, por lo que marchó cedido al Atlético Mineiro de Brasil, club con el que disputó 12 partidos y marcó un gol hasta finalizar la temporada.

Otamendi se incorporó a la disciplina del Valencia CF el 1 de julio de 2014, impresionando a los aficionados desde su llegada. Su liderazgo en la zaga, que hacía mejores a los defensas que le acompañaban, su capacidad defensiva y su poderío en el juego aéreo le convirtieron en poco tiempo en uno de los referentes del equipo de Nuno Espírito Santo, que lograría la clasificación para la Champions League después de varias temporadas sin haberlo conseguido. El zaguero disputó un total de 38 partidos oficiales, en los que marcó 6 goles, y mostró un nivel en la defensa como hacía tiempo no se veía en Mestalla. Parte de la afición incluso le encontraba similitudes razonables con Ayala.

Sin embargo, al finalizar la campaña, el jugador mostró su interés en abandonar el equipo para fichar por el Manchester United, presionando a club y entrenador para forzar su venta, quedando incluso fuera de la convocatoria en la eliminatoria de clasificación para la Liga de Campeones. Finalmente, Otamendi fue traspasado al club inglés a cambio de 45 millones de euros. Durante sus primeras tres campañas con los citizens, Nicolás juega un total de 121 encuentros en los que marca 7 goles, proclamándose campeón de la Premier League en 2018.