Enzo Pérez comenzó su trayectoria futbolística en las categorías inferiores del Club Deportivo Maipú de la provincia de Mendoza, Argentina. Debutó con el primer equipo el 8 de septiembre de 2002, con sólo 16 años, en la liga provincial. Tras varios partidos, fue traspasado al equipo Godoy Cruz, club en el que jugó en las categorías inferiores hasta debutar con el primer equipo, disputando el campeonato profesional como titular la mayoría de los partidos. Sus buenas actuaciones despertaron el interés de Estudiantes de la Plata, que lo fichó en el segundo semestre de 2007.

Con este equipo fue finalista de la Copa Sudamericana en 2008 y campeón de la Copa Libertadores en 2009. Después de esa temporada, su pase fue comprado por el Benfica portugués, jugando seis meses en la Primera División de Portugal y regresando cedido por cinco meses a Estudiantes a partir de febrero de 2010. En la temporada 2012-2013, desde su vuelta a Portugal, comenzaría en el banquillo los primeros partidos. Poco a poco, Enzo pasó a convertirse en mediocampista central, asumiendo el rol de comandar al equipo. En la temporada 2013-2014 lograría los títulos de la Liga de Portugal, Copa de la Liga y Copa de Portugal, además de disputar por segunda vez consecutiva la final de la Europa League, que perdería en los penalties ante el Sevilla FC, aunque él no estuvo presente debido a una sanción por acumulación de tarjetas. Con el conjunto portugués, Enzo Pérez disputó 63 partidos de Liga entre 2012 y 2015.

Con 28 años Enzo se había convertido en el pulmón del equipo, y en julio de 2014 había sido elegido mejor jugador del año con el Benfica. En el verano de 2014, Benfica y Valencia llegaron a un principio de acuerdo para el traspaso de Enzo por 25 millones de euros, pero el presidente de la entidad lusa, Luís Filipe Vieira, rechazó el preacuerdo y solicitó el pago íntegro de su cláusula (30 millones de euros). El Valencia volvió a abrir las negociaciones para el mercado invernal, y finalmente, el 29 de diciembre de 2014, el Valencia confirmó la contratación del mediocampista argentino a cambio de 25 millones de euros. El jugador debutó el 4 de enero de 2015, sin apenas entrenar, por la baja del mediocentro defensivo Javi Fuego, en la victoria del Valencia CF por 2-1 frente al Real Madrid en Mestalla. En su primera media temporada, Pérez disputó un total de 15 partidos oficiales a un muy buen nivel, ayudando al equipo a entrar en puestos de Liga de Campeones.

Las siguientes dos temporadas de Enzo Pérez con el Valencia no serían tan buenas. El rendimiento del equipo dejó mucho que desear y los constantes cambios de entrenador (Nuno, Gary Neville, Pako Ayestarán, Césare Prandelli y Voro) provocaron que los resultados fueran muy negativos, llegando el conjunto che a coquetear con el descenso ambos cursos. Esta circunstancia, unida a las lesiones y sanciones por acumulación de tarjetas (salió casi a una tarjeta cada 2 partidos), hizo que Enzo se perdiera buena parte de los partidos, jugando sólo 46 encuentros en dos años. Su relación con la grada, vibrante en el inicio, fue enfriándose con el paso del tiempo a pesar de que Enzo llegó a lucir el brazalete de capitán por decisión técnica. Finalmente, tras la llegada de Marcelino García Toral al banquillo del Valencia CF, el 29 de junio de 2017 se hizo oficial su traspaso a River Plate por una cifra cercana a los 3 millones de euros.