Nacido en Policoro, en la provincia de Matera, Zaza comenzó su carrera juvenil con el equipo de Stella Azzurra de Bernalda en 1997. Permaneció con el equipo hasta 2002, cuando pasó a la academia juvenil de Valdera a la edad de 11 años. Permaneció hasta 2006, cuando fue visto por un club de la Serie A, Atalanta, al que fue poco después. Permaneció dentro del equipo juvenil del club durante cuatro años y hasta comenzó a ganar presencias en el equipo mayor hacia el final de la temporada 2008-09. Hizo su debut en Serie A el 19 de abril de 2009 en la derrota como local por 0-1 frente al Reggina Calcio. Ficha por la UC Sampdoria en 2010 para el filial, aunque tuvo participaciones puntuales con el primer equipo. En verano de 2011 fue cedido a la Juve Stabia, en enero de 2012 al Esperia Viareggio y en verano al Ascoli Picchio.

En 2013 fue fichado por el US Sassuolo, donde estuvo dos temporadas viviendo su mejor época anotando 21 goles en 69 partidos. Sus números le hicieron ser internacional absoluto y despertaron el interés de importantes clubes. En 2015 lo ficha la Juventus FC por 18 millones de euros. Jugó 24 partidos y logró anotar 8 goles, pero la siguiente temporada se quedó sin sitio en el equipo y se le buscó una salida. En agosto de 2016 fue cedido al West Ham United, pero no se adaptó al equipo ni al fútbol inglés, así que tras no lograr ningún gol en 11 partidos se puso fin a su cesión. En enero de 2017 la Juventus lo cede de nuevo, esta vez al Valencia CF por 2 millones de euros y con una opción de compra condicionada, que se haría efectiva por 16 millones más otros 2 posibles por bonus.

El arranque de Simone Zaza con el Valencia no pudo ser más esperanzador. Jugador de garra y entrega, se ganó rápidamente a la grada de Mestalla por su actitud incansable sobre el terreno de juego y su espíritu de lucha. Fue uno de los jugadores más destacados en el resurgimiento del equipo, que tras un desastroso inicio de temporada, se encontraba coqueteando con los puestos de descenso. El ariete italiano aportó 6 goles en 15 partidos (11 de ellos como titular), para finalizar la temporada en el puesto número 12. Su segundo curso en Mestalla fue el de su explosión definitiva. En un brutal inicio de temporada, Zaza marcó en seis partidos consecutivos y a punto estuvo de batir el récord de Mundo, que había marcado en 7 partidos seguidos en 1944. Junto a Rodrigo Moreno, formó una pareja demoledora en ataque, que llevó al equipo a lograr la clasificación para la Champions League y a disputar las semifinales de Copa, donde cayó eliminado frente al FC Barcelona.

Sin embargo, su fuerte carácter le provocó ciertas diferencias con el técnico asturiano Marcelino, y su presencia en el equipo fue disminuyendo en la segunda mitad de la temporada. Finalizada la campaña, el club comunicó al delantero italiano la decisión de prescindir de sus servicios, una polémica decisión tomada con cierto recelo por parte de la grada y con gran tristeza por el propio jugador. Finalmente, el 1 de julio de 2019, el futbolista fue traspasado al Torino FC a cambio de 12 millones de euros.