Luis Milla se formó futbolísticamente en las categorías inferiores del Club Deportivo Teruel antes de que los ojeadores del FC Barcelona se lo llevaran a La Masía para continuar su formación. Estaba todavía en los juveniles cuando una huelga de futbolistas profesionales provocó que el técnico inglés Terry Venables le convocara el 9 de septiembre de 1984 para disputar el partido de la segunda jornada de Liga contra el Real Zaragoza. Tenía sólo 18 años, pero en su estreno dejó varias pinceladas de su gran calidad y un gol, el primero del equipo en la victoria por 4-0 ante los maños. Debido a su juventud, Luis continuó su progresión en el Barcelona Aficionados, disputando 26 partidos en Segunda División B en la temporada 1985-1986, ascendiendo el curso siguiente al Barcelona Atlético, donde permaneció dos años, completando 40 partidos y marcando 5 goles en la categoría de plata.

En el verano de 1988, Luis Milla ascendió al primer equipo del FC Barcelona a la vez que Johan Cruyff llegaba a su banquillo. El centrocampista aragonés debutó en Primera el 3 de septiembre de 1988 contra el Espanyol, y rápidamente se convirtió en titular y en el faro del conjunto azulgrana, capaz de mantener ensamblado al equipo con un dominio absoluto del terreno de juego por delante de la defensa. Los balones parecían buscarle como si fuera un imán y leía el juego como nadie, con una visión de juego extraordinaria que le permitía ir dos o tres segundos por delante de sus rivales, haciendo fácil la salida a la contra. Disputó 53 partidos de Liga en los que marcó un gol, conquistando una Recopa y una Copa del Rey. Su buen rendimiento le permitió ser convocado con la selección española, debutando el 15 de noviembre 1989 contra Hungría y completando otras dos internacionalidades bajo las órdenes de Luis Suárez.

Finalizando su segunda campaña, el técnico holandés le negó la alineación en una polémica decisión derivada del conflicto respecto a su renovación, que finalmente no se produjo. Finalizada la temporada, se convirtió en uno de los muchos futbolistas que tomaron el puente aéreo para firmar por el eterno rival, y Luis Milla firmó con el Real Madrid. Sin embargo, antes de comenzar la temporada, Milla se rompió la rodilla en un amistoso contra la Lazio, y no pudo debutar hasta la 31ª jornada de Liga, por lo que aquella primera temporada sólo pudo completar seis partidos oficiales. Con trabajo y esfuerzo, Milla fue recuperando su frescura y se fue asentando en las alineaciones del equipo merengue. Se mantuvo en el equipo durante seis temporadas, en las que jugó 204 partidos y marcó 3 goles, conquistando dos Ligas, una Copa y dos Supercopas.

Su última temporada con Fabio Capello fue complicada, ya que la competencia con Seedorf y Redondo era dura, y el italiano sólo le alineó en 23 encuentros. En el verano de 1997, cumplida la treintena, Jorge Valdano se lo trajo al Valencia convencido de que aún tenía cuerda y calidad para rato. Y así fue, porque a pesar de que el técnico argentino fue cesado al tercer partido, Claudio Ranieri se dio cuenta de que era fundamental en el equipo. Luis Milla completó 74 partidos entre 1997 y 1999, incluida la victoriosa final de Copa contra el Atlético de Madrid en Sevilla, en la que sentó cátedra en el centro del campo. Con la llegada de Cúper perdió parte de sus galones, y el desgaste físico le pasó factura en forma de dos graves lesiones que le dejaron en el dique seco durante gran parte de la temporada. Se ganó la renovación por un año más, retirándose después de la amarga final de la Champions League contra el Bayern de Munich tras haber disputado 133 partidos con la camiseta che.

Una vez retirado del fútbol en activo, Luis Milla comenzó su carrera como entrenador en la Unión Deportiva Puzol, la temporada 2006-2007. Posteriormente entrenó al Getafe como asistente (2007-2008), y entre 2008 y 2013 fue técnico de las categorías inferiores de la selección española (sub-19, sub-20, sub-21 y sub-23). En 2013 fichó por el Al-Jazira de los Emiratos Árabes Unidos hasta que en 2015 regresó a España para entrenar al Lugo. En 2016 pasó a ser el máximo responsable del Real Zaragoza y en el verano de 2017 se convirtió en seleccionador nacional de Indonesia.