Nacido y criado en el barrio lisboeta de Amadora, Manuel Fernandes es producto de la cantera del Benfica, donde debutó con el primer equipo en la temporada 2003-2004, con tan sólo 17 años, bajo las órdenes de José Antonio Camacho. Centrocampista de corte defensivo, causó una excelente impresión convirtiéndose en el segundo goleador más joven del club en su segundo partido. Internacional con Portugal en todas las categorías inferiores, debutó con la selección absoluta en un amistoso contra Irlanda en 2005.

Durante la pretemporada 2005-2006, fue operado de una hernia inguinal, y una vez recuperado, llegó a jugar 28 partidos de Liga, pero al finalizar la temporada, fue cedido al Portsmouth FC inglés con un una opción de compra si conseguía recuperarse de su lesión en la ingle. Debido al alto precio, el Portsmouth anunció en diciembre que no harían efectiva la opción de compra, por lo que Fernandes volvió al Benfica en el mercado de invierno. En enero de 2007, marchó cedido al Everton hasta el final de la campaña.

En verano de 2007, el Valencia CF, que buscaba con urgencia un mediocentro defensivo, pagó 18 millones de euros por el jugador portugués, pero la llegada de Ronald Koeman, que pidió los fichajes de Hedwiges Maduro y Éver Banega, junto a la caótica situación del club, provocó de nuevo su salida como cedido al Everton. En 2008 vuelve al Valencia para ponerse a las órdenes de Unai Emery, completando una decente temporada, con 27 partidos de Liga y 2 goles. Se mantiene en el equipo por dos temporadas más, pero sufre una fractura de peroné que le fuera de combate por un largo periodo.

Una vez recuperado, sus apariciones en el primer equipo se reducen y su rendimiento sobre el terreno de juego se torna muy irregular. En el mercado de invierno de 2010, el jugador expresa su deseo de salir del equipo, y el jugador viaja a Milán para pasar reconocimiento médico, pero el Inter desestima su fichaje por no encontrarlo en plenas facultades. En enero de 2011, marcha cedido al Besiktas JK, haciéndose oficial su traspaso al club de la Superliga de Turquía el 1 de julio de 2011, por 2 millones de euros. En el verano de 2014, Fernandes firma libre por el Lokomotiv de Moscú.